弥远以来，东谈主们逐步意志到，肿瘤的恫吓并不单来自其失控的增殖智力，更在于其善于“隐身”——通过多种政策收缩以致闪避宿主免疫系统的监视。代谢重编程恰是这仍是过中的重要支点。除经典的葡萄糖与谷氨酰胺代谢门路外，是否还存在被冷漠的小分子，悄然参与了肿瘤免疫逃遁的调控？

2024年发表于《Nature Metabolism》的一项斟酌给出了令东谈主不测的谜底：乙酸，这一通俗存在于日常饮食与体内代谢中的浅近分子，竟成为肿瘤免疫逃遁的重要“幕后推手”。斟酌团队应用源井生物构建的 A549 细胞模子，通过引入 MYC（p.K148R）和 MYC（p.K148Q）点突变，辨认模拟 c-Myc 的非乙酰化与乙酰化状况，系统分析其对肿瘤细胞功能与免疫调控智力的影响。

斟酌终局标明，乙酸并非仅仅能量代谢的“破碎”，而是可通过影响 c-Myc 的乙酰化修饰，重塑肿瘤细胞的表不雅遗传状况，进而改动其与免疫系统的互相作用。这一发现初度将乙酸代谢、转录因子修饰与肿瘤免疫逃遁精细串联，勾画出一条全新的“代谢—表不雅遗传—免疫”调控轴，为富厚肿瘤免疫伪装机制及靶向烦闷政策提供了全新视角。

伸开剩余88%斟酌配景

肿瘤细胞增殖赶紧，往往濒临养分清寒的挑战，举例葡萄糖不及。为了看护生涯，它们会寻找其他替代能量着手。乙酸便成为讲理焦点——这种分子既可来自饮食中的发酵食物和加工肉类，也可由肠谈菌群产生。与此同期，肿瘤细胞通过高抒发 PD-L1 卵白走动幸免疫系统的报复，尤其是 CD8+ T 细胞（俗称“杀手 T 细胞”）。PD-L1 就像癌细胞的“别杀我”信号，与 T 细胞名义的 PD-1 勾搭后可让 T 细胞功能千里睡。然则，乙酸是否参与这一免疫逃遁经过，以过火作用机制，此前全王人未知。

斟酌指标

斟酌完好刻画了 “乙酸 → 经MCT1摄入 → 转动为乙酰辅酶A → 由DLAT催化c-Myc-K148乙酰化 → 召募USP10沉稳c-Myc → c-Myc转录激活PD-L等靶基因” 的全新通路，并指出PD-L1抒发上吞并活化CD8+ T细胞浸润减少促进了肿瘤细胞的免疫逃遁。

斟酌要津

斟酌采选了多组学技能和严谨的体表里模子进行系统性考据：

1.临床样分内析： 通过同位素标记和代谢流质谱对东谈主非小细胞肺癌组织检测，细目乙酸是其中最丰富的短链脂肪酸。

2.细胞与动物模子: 在培养的肺癌细胞和小鼠肺癌模子中，使用同位素标记的乙酸跟踪其代谢去处，进而发现下流通路。

3.分子机制探究： 应用基因裁剪、卵白质互相作用检测、质谱分析等技能，层层倡导乙酸-MCT1-DLAT-c-Myc-USP10之间的互作机制。

4.免疫功能评估： 体外共培养履行和肿瘤微环境分析，斟酌乙酸对T细胞功能的扼制。构建小鼠皮下移植瘤模子，通过膳食补充乙酸、使用MCT1扼制剂、辘集抗PD-1扶持等烦闷，不雅察肿瘤滋长和免疫微环境变化。

5.临床关连性分析： 通过免疫组化染色，分析患者非小细胞肺癌组织中c-Myc乙酰化水平与MCT1、PD-L1抒发及CD8+ T细胞浸润的关连性。

斟酌道路

乙酸摄取：在非小细胞肺癌组织中，乙酸是最丰富的短链脂肪酸。肿瘤细胞通过高抒发的单羧酸转运体 MCT1 大批接管乙酸。

乙酰化修饰：插足细胞的乙酸被转动为乙酰辅酶 A，并在 DLAT 酶的催化下，对 c-Myc 卵白第 148 位赖氨酸进行乙酰化。

c-Myc 沉稳性提高：乙酰化后的 c-Myc 能招募去泛素化酶 USP10，幸免本身降解，从而显赫提高卵白沉稳性和细胞内水平。

转录重编程与免疫扼制：在小鼠模子中，膳食补充乙酸不仅加快肿瘤滋长，还扼制 CD8+ T 细胞浸润；违犯，扼制 MCT1 或 USP10 可收敛这一通路，并增强抗 PD-1 扶持的恶果。

临床关连性：在东谈主类非小细胞肺癌样本中，c-Myc 的乙酰化水平与 MCT1 和 PD-L1 抒发呈正关连，而与 CD8+ T 细胞浸润呈负关连，高乙酰化水平不异提醒患者预后不良。

主要终局

1.膳食乙酸盐以MCT1依赖性样式对消能量应激并促进肺肿瘤滋长：

同位素标记和代谢流质谱分析标明，在东谈主类肺癌组织中，乙酸是最丰富的短链脂肪酸，肿瘤组织通过MCT1通谈卵白摄取和富集乙酸并生成乙酰辅酶A，何况这种智力远超正常组织（图1）。

图1 肿瘤依赖MCT1来摄入富集乙酸

而在体表里模子中，通过饮食迥殊补充乙酸能显赫促进肿瘤滋长；反之，阻断MCT1通谈或劫夺葡萄糖（迫使癌细胞依赖乙酸）时，补充乙酸能拯救肿瘤滋长（图2k， m-n）。

图2 膳食乙酸盐对消能量应激并促进肺肿瘤滋长

2.MCT1→ACSS2→DLAT→USP10→c-Myc轴最终沉稳c-Myc转录因子：

已知乙酰辅酶A约略介导卵白乙酰化，亚博app相应的葡萄糖劫夺要求下补充乙酸盐会随时辰推移增多组卵白乙酰化水平。质谱分析标明乙酰化显赫增强的卵白质为c-Myc，且其抒发同期受ACSS2（催化乙酸盐生成乙酰辅酶A）的调控（图3 a-c）。

进一步分析抗c-Myc的免疫千里淀居品发现，DLAT可乙酰化c-Myc，并减少c-Myc的多聚泛素化（图3e-j）。具体而言，c-Myc卵白的145位赖氨酸乙酰化状况显赫影响其沉稳性，c-Myc p. Lys148Arg乙酰化失活突变体和c-Myc p. Lys148Gln乙酰化模拟突变体进展出违犯的表型（图3k-o）。这些终局标明， DLAT 可看成真实的卵白质乙酰转机酶在Lys148位点对c-Myc进行乙酰化修饰，从而在乙酸盐补充要求下扼制c-Myc多聚泛素化，增强c-Myc的沉稳性与抒发水平。

图3 DLAT 在Lys148位点乙酰化c-Myc并扼制c-Myc的多聚泛素化与降解

同期抵御c-Myc免疫千里淀物进行质谱分析和CO-IP考据，发现USP10是其勾搭卵白（图4a）。且USP10缺失会镌汰c-Myc的基础抒发及乙酸盐导致的增强抒发（图4c-e），标明USP10在c-Myc去泛素化及后续卵白酶体降解扼制中起重要作用。而在GST下拉履行中， DLAT 和乙酰辅酶A的存在使野生型c-Myc（而非c-Myc p.Lys148Arg）约略与USP10勾搭，且c-Myc p.Lys148Gln在无 DLAT 存在时仍能与USP10勾搭（图4f）。

这些终局共同标明，乙酸盐补充促进的 DLAT 依赖性c-Myc Lys148乙酰化导致USP10与c-Myc勾搭，从而终了其去泛素化和沉稳化。

图4 c-Myc Lys148乙酰化促进USP10勾搭以终了c-Myc的去泛素化和沉稳化

c-Myc是一种转录因子，在多种基因的抒发中起重要作用。低糖要求下补充乙酸盐，可显赫提高细胞中c-Myc、PD-L1、细胞周期卵白D1、 LDHA 和MCT1的抒发水平，同期增多乳酸生成和细胞增殖（图5b-c）。而在于源自OT-1小鼠的CD8+ T细胞共培养时，乙酸盐处分显赫扼制了T细胞活化，减少其IL-2和INF-γ的抒发（图5f）。此外，上述这些效应均可通过敲降MCT1、ACSS2、 DLAT 和USP10以及改动c-Myc Lys148乙酰化状况来阻断（图5b-d，g-i）。

这些终局共同标明，乙酸盐补充通过乙酸盐-MCT1-ACSS2- DLAT -USP10-c-Myc通路，促进 NSCLC 细胞的乙酸盐摄取、糖酵解和增殖，并以PD-L1依赖的样式扼制CD8+T细胞活化。

图5 补充乙酸盐可促进 NSCLC 细胞的糖酵解和增殖，并通过PD-L1依赖性门路扼制CD8+ T细胞活化

面对与火箭的比赛，杨瀚森首节替补登场仅出手 1 次就命中一记三分，单节得到 3 分 2 篮板数据。只是后三节比赛，杨瀚森合计 3 中 0 一分未得，一度还扣篮扣飞极为遗憾。

4.c-Myc Lys148乙酰化介导的c-Myc抒发增强促进 NSCLC 肿瘤免疫逃遁及临床进展

对90例 NSCLC 组织过火对应的左近正常组织进行了 IHC 分析，肿瘤组织中中c-Myc和USP10抒发水平及c-Myc Lys148乙酰化水平均显赫较高（图6a-d）。一致的，c-Myc Lys148乙酰化水平与MCT1、c-Myc及PD-L1抒发水平呈正关连（图6e-g）。而与c-Myc Lys148乙酰化水和缓MCT1抒发水平CD8+ T细胞浸润进程呈负关连（图6h-i）。这些终局共同提高，c-Myc Lys148乙酰化介导的c-Myc抒发增强会促进肿瘤免疫逃遁和 NSCLC 临床进展。

图6 c-Myc Lys148乙酰化介导的c-Myc抒发增强促进 NSCLC 肿瘤免疫逃遁及临床进展

斟酌好奇景仰好奇景仰与立异点

谢与免疫的桥梁：该斟酌初度系统揭示了乙酸奈何通过明确的分子通路，将肿瘤代谢重编程与免疫查验点调控精细关联，为富厚癌细胞生涯与免疫逃遁机制提供新视角。

潜在扶持靶点：斟酌指出了 MCT1、ACSS2、DLAT、USP10 等多个可颖慧预节点。其中，DLAT 看成代谢酶兼具卵白乙酰化调控功能的发现，是初度建议的新机制。

立异烦闷政策：终局提醒，通过放胆膳食乙酸摄入或药物阻断乙酸代谢通路，或可在“饿死”肿瘤的同期撤消其免疫逃遁，并可与现存免疫疗法（如 PD-1 扼制剂）辘集使用，提高扶持恶果。

著作小结

简而言之，这项斟酌陈说了一个“通俗分子化身帮凶”的故事：原来普通的乙酸，在肺癌微环境中被肿瘤细胞高效应用，并沿MCT1→ACSS2→DLAT→USP10→c-Myc 的精密通路，既为癌细胞提供能量促进滋长，又匡助其通过免疫伪装闪避杀手 T 细胞。该发现不仅加深了咱们对肿瘤代谢复杂性的富厚，也为肺癌扶持提供了新的想路和潜在靶点——通过辘集代谢烦闷与免疫扶持，或可提高扶持恶果。

源井生物提供相沿

本斟酌应用源井生物构建的 MYC（p.K148R）和 MYC（p.K148Q）点突变 A549 细胞亚博app，助力揭示乙酸在肿瘤免疫逃遁中的作用。为兴奋点突变细胞构建的需求，斟酌采选了自主研发的 EZ-HRex™ 技能，通过引入 U+ 分子显赫提高 HDR 遵循，转染后 Cell Pool 中 HDR 基因型占比可达到 84%。此外，该平台可纯真应用 RNP 法、先导裁剪器、单碱基裁剪器及质粒抗性法等多种政策，隐敝 300 多种细胞类型，相沿不同科研场景下的精准突变蓄意。

发布于：广东省